РазместитьМ.О. ИВАНОВА, кафедра ветеринарной хирургии, Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии им. К.И. Скрябина, г. Москва
Болеее 70 лет назад в МГУ биолог, профессор Г.И. Роскин в соавторстве с Е.В. Экземплярской открыл явление антогонизма между болезнью Чагаса и процессом злокачественного роста — способностью жгутикового простейшего Tripanosoma cruzi заражать раковые клетки. Данная инфекция либо подавляла рост различных опухолей животных, либо приводила к полной регрессии новообразований.
СПРАВКА. Болезнь Чагаса, или американский трипаносомоз, представляет собой зоонозную инфекцию, вызванную Trypanosoma cruzi. Протекает в острой или хронической формах. Человеку передается при укусе клопов семейства Reduviidae. Основные проявления болезни — лихорадка, недомогание, увеличение лимфатических узлов, ахалазия кардии, увеличение размеров пищевода, мегаколон, гепатоспленомегалия и дилатационная кардиомиопатия.
Это открытие привело к созданию двух противораковых препаратов — «Круцина» в России и «Трипанозы» во Франции. Применение круцина стало началом нового направления — биотерапии рака — использования естественных взаимоотношений двух биологических процессов.
Такое открытие было неслучайным. Только сочетание в одном лице цитолога-онколога и протозоолога могло подсказать, где следует искать удачу. Т. cruzi отличают от других трипаносом неспособность делиться в крови, обязательное внутриклеточное развитие/размножение (цитотропизм) и способность к провокации хронического течения болезни. Эти особенности привлекли к Т. cruzi внимание исследователей, занятых изучением раковых свойств клеток с особым длительным злокачественным ростом. Предполагалось, что цитотропизм Т. cruzi может распространяться и на злокачественные клетки хозяина.
Был и другой исходный момент в инициации онко-терапевтических исследований Г.И. Роскина. Будучи цитологом, он рассматривал раковую клетку одновременно и как агрессивную, и как весьма ранимую, уязвимую для внешнего воздействия. Первые опыты, проведенные в 30-х гг. XX века, показали плодотворность таких теоретических подходов. Взаимоотношение двух процессов изучались в трех вариантах опытов на мышах:
1. Одновременно с имплантацией аденокарциномы Эрлиха проводилось заражение трипомастиготами крови больных Т. cruzi животных;
2. Предварительная имплантация опухоли с последующим заражением инфекцией;
3. Предварительное заражение Т. cruzi с последующей прививкой карциномы.
В двух первых сериях опытов Т. cruzi значительно ингибировала рост аденокарциномы Эрлиха у мышей. Третий вариант вскоре перестали использовать из-за высокой вирулентности штамма трипаносомы и быстрой гибели мышей на этом фоне (опухоль развиться не успевала). С момента развития инфекции наблюдали остановку роста опухоли и даже уменьшение ее размеров у части исследуемых животных. Вначале наблюдали взаимное угнетение инфекции и злокачественного роста, затем оба процесса нарастали, а в дальнейшем инфекция продолжала прогрессировать, в то время как опухоль подверглась той или иной степени ингибирования.
Таким образом, подтвердилось предположение о распространении цитотропизма простейшего на злокачественные клетки хозяина. Паразиты обнаруживались не только в кровеносных сосудах опухоли, но и в самих клетках аденокарциномы. На микроскопическом уровне противораковый эффект инфекции Т. cruzi выражался в патологических изменениях опухоли, отличных от обычного некроза («расплавления» злокачественных клеток). Подобные результаты были получены также при гипернефроме морских свинок и саркоме Флекснер-Джоблинга у крыс. Обнаруженный эффект был свойственен именно Т. cruzi и не наблюдался при аналогичном использовании других патогенных агентов — Tripanosoma equiperdum и спирохеты возвратного тифа.
В целом о противораковом феномене инфекции Т. cruzi, открытом в 1931 г., к 1946 г. отечественными исследователями было выяснено следующее:
1. Способность ингибировать злокачественный рост не является своеобразием отдельного редкого штамма Т. crazi;
2. Способность Т. cruzi вызывать инфекцию с противораковым эффектом по крайней мере на двух изученных стадиях жизненного цикла (трипомастиготной и эпимастиготной);
3. Ответ опухолей различной гистологической природы у нескольких видов экспериментальных животных на ингибиторное воздействие инфекции Т. crazi;
4. Значительный противораковый эффект Т. crazi, вплоть до полного исчезновения опухолей у большой части животных.
Вопрос о механизмах ингибирующего влияния инфекции на опухолевый рост был поставлен одновременно с открытием этого феномена. Тогда рассматривались следующие возможные пути подавления опухоли паразитом:
— изменение условий питания опухоли (прежде всего углеводного) в результате истощения организма под влиянием инфекции Т. crazi;
— действие через кровеносную систему, населяя которую паразит может либо разрушать клетки крови с образованием цитолитически активных продуктов распада, либо активировать неспецифический или специфический иммунитеты;
— губительное влияние на раковые клетки токсических продуктов Т. crazi, возникающих в организме хозяина;
— непосредственное разрушение раковых клеток внутриклеточными паразитами.
Однако в период сталинских репрессий судьба авторов открытия феномена и противоракового препарата «Круцин» — профессора Г.И. Роскина и члена-корреспондента РАМН, профессора Н.Г. Клюевой — оказалась очень непростой. Только в 1955-57 гг. они были реабилитированы. В 1957 г. вышла вторая монография исследователей и ее перевод в Англии. После смерти Г.И. Роскина (1964) и Н.Г. Клюевой (1971) производство круцина как «малоэффективного и устаревшего препарата» в 1972 г. было вновь закрыто вопреки полученным результатам, протестам ученых и пациентов. Исследования прекратились, и многие вопросы остались нерешенными.
Однако с перестройкой начался новый подъем в истории исследования, сделанного еще в 1931 г. В 1989 г. на биологическом факультете МГУ силами кафедры зоологии беспозвоночных и кафедры цитологии и гистологии исследования противораковых свойств Т. cruzi были возобновлены и продолжаются до настоящего времени. Выяснено, что противораковая активность in vitro и in vivo T. cruzi проявляется непосредственно паразитами, а также убитыми трипаносомами и препаратами из них. Понятно, что механизм противоракового эффекта при этом различается, однако в любом случае конечной целью являются злокачественные клетки. Выявлено, что механизм действия паразита двойственен:
— непосредственное, или прямое, воздействие на раковые клетки, выражающееся в цитохимических и цитологических изменениях;
— опосредованное, выражающееся иммунологическими изменениями.
Участие антител в противораковом феномене Т. crazi не исключает роли клеточного иммунитета, скорее предполагает его и влечет за собой вопрос об иммунокомпетентных клетках. Паразит способен к модуляции активности иммунокомпетентных клеток хозяина, с которыми связана продукция антител и важнейших интерлейкинов. Инфекция Т. crazi сопровождается не только синтезом специфических антител, но изменением общего иммунного статуса пациента и вовлечением в инфекционный процесс Т- и В-лимфоцитов. Однако независимость двух слагаемых противоракового эффекта относительна. В частности, именно общность антигенов Т. cruzi с раковыми клетками может лежать в основе туморотропизма трипаносомы и препарата на ее основе. Этим она может определять направление действия не только антител, но и фактора прямого влияния на опухоль. Общность антигенов Т. crazi с тканями хозяина рассматривается как «молекулярная мимикрия», как адаптация к паразитизму, а также как основа характерной для болезни Чагаса аутоиммунной патологии. С общностью антигенов согласуется защита от рака среди населения в ареале распространения болезни Чагаса: пациенты, контактирующие с ее возбудителем, обеспечены антителами, направленными против злокачественных клеток.
Сложный установленный двойственный механизм противоракового эффекта Т. crazi заставляет ввести новые критерии отбора наиболее активных штаммов продуцента противоракового начала Т. crazi.
В Государственном реестре изобретений РФ 20 августа 2001 г. зарегистрировано изобретение В.А. Бритова и получен патент на изобретение «Способ профилактики и лечения заболеваний иммунной системы и средство для его осуществления».
В середине прошлого столетия было замечено, что в ответ на пребывание трихинелл в организме теплокровных животных вырабатывается клеточный иммунитет. Тигр или белый медведь, зараженные трихинеллезом, не погибают, а приобретают стойкий клеточный пожизненный иммунитет. В начале 80-х гг. профессор Меерович (Канада), много лет состоявший в переписке с В.А. Бритовым, поставил опыты, показавшие, что у зараженных трихинеллезом мышей задерживается рост злокачественных опухолей. Семь лет российский ученый выводил новую, более иммуногенную линию трихинелл. Он открыл еще три вида паразита и путем скрещивания закрепил в новой линии нужный признак. Именно эти трихинеллы послужили материалом для вакцины.
Трихинеллез в тяжелой форме может быть смертельным заболеванием, но в мускулах выздоровевшего хозяина личинки могут жить долго. Автор исследования считает, что путем выведения вакцинной линии трихинелл, не содержащей патогенных микроорганизмов (кроме симбиотических стафилококков), бьша создана вакцина, обладающая высокой иммуногенностью и сниженной патогенностью по сравнению с дикими изолятами трихинелл.
Согласно В.А. Бритову, сложная молекулярно-клеточная реакция на введение вакцинной линии трихинелл проявляется сильной иммунной защитой от множества патогенов. Осознав это и получив положительный результат на себе, автор исследования на свой страх и риск стал применять собственную вакцину больным по их просьбе. Иммунизация осуществлялась врачом амбулаторно, дважды или трижды с интервалом 3-4 месяца. Дозы личинок трихинелл подбирались индивидуально, перорально вводилось до 2500-3000 или даже 6000 личинок. После введения иммунизирующей дозы пациентов лечили от трихинеллеза. Согласно В.А. Бритову, это бьша прежде всего стимуляция клеточного ответа и снятия иммунодефицитного состояния. Известно, что максимальный иммунодефицитный ответ при трихинеллезе наступает примерно через 3 месяца после заражения при наличии личинок в мышцах. Лечение против трихинеллеза людей обрывало инвазию до того, как личинки инкапсулировались в мышцах. В целом врачи с помощью В.А. Бритова проводили своеобразную шоковую терапию (развивалась гипертермия до 39°С, боли в мышцах, сильные головные боли). Организм теплокровного животного, в том числе и человека, получал сильнейшую внутреннюю защиту от всего чужеродного, в том числе от рака и многих инфекций: животное — на всю жизнь, человек — на 8-10 лет.
Ученый совет постановил, что применение данной вакцины противозаконно, т. к. она не прошла соответствующее изучение и испытание
Журнал "Ветеринарный доктор" №5 2007
