Кристиан БЕРБЕ, Том РОБИТАЙ

Новые данные на сегодняшний день позволяют иметь лучшее представление о действии антибиотиков. При принятии терапевтического решения практикующий врач должен учитывать место локализации инфекционного процесса.

Антибиотики остаются основной составляющей терапии в с/х ветеринарной медицине. В последнее время на рынке появилось много новых препаратов. Фундаментальное изучение их фармакокинетики и фармакодинамики, а также места локализации патогенных агентов в организме животных позволило выявить некоторые интересные факты. Одним из наиболее дискутируемых является вопрос о месте наибольшей концентрации антибиотиков в организме животных, а также об объективных способах оценки их эффективности.

Врачи получают все больше информации как о концентрации препарата в сыворотке крови и тканях больного животного, а так и соотношении распределения ткань/ плазма. Учитывая большой интерес к этой проблеме, с нашей точки зрения, следует сделать некоторое отступление, что позволит более объективно интерпретировать данные, представленные в предлагаемой публикации.

ПОКАЗАТЕЛИ ЭФФЕКТИВНОСТИ

Минимальная ингибирующая концентрация препарата в сыворотке крови (МИКс; предпочитают МИКс 90), является показателем эффективности.

Параметры фармакокинетики

Введем определения некоторых критериев:

Фото 1. Выбор антибиотика, особенно при респираторных заболеваниях, основывается на хорошем знании его фармакокинетики.

Фото2. Ключевые термины - «точно», «быстро», «сильно» и «длительно», если их реализовать на практике, определяют успех антибиотикотерапии.

•   Концентрация в плазме крови (Кпл)    

Это количество препарата в 1 мл крови, выражающееся отношением массы к единице объема (мкг/мл).

•   Концентрации в тканях (Кт)

Это количество препарата, приходящееся на вес органа, то есть отношение массы к массе (мкг/г). Этот показатель нуждается в детализации. Уровень антибиотика в тканях определяют методом растирания органа, в состав которого входит кровь, а также внеклеточная и внутриклеточная жидкости. Клеточный экстракт («trapping») может быть причиной завышения концентрации.

• Соотношение ткань/ плазма

Это величина, которую получают путем соотношения концентраций препарата, находящегося в ткани, к таковому в плазме крови в единицу времени (данное определение также уместно по отношению к предыдущему параграфу).

Рисунок 1. Пример назначения марбофлоксацина (marbofloxacine) (2мг/кг). Марбофлоксацин быстро достигает высокой концентрации в плазме, значительно превышающий МИКсЭО для основных микроорганизмов.

Рисунок 2. Необходимая концентрация марбофлоксацина достигается также быстро. При этом в плазме крови она не снижается благодаря выгодному соотношению концентраций (К ткани/К плазмы)

Взаимосвязь параметров фармакодинамики/ МИКс   

Сравнивать концентрации антибиотика А (X мкг/мл) и антибиотика В (Y мкг/мл) не имеет смысла, так как это равносильно соотношению X кг золота с Y кг свинца.

Показатели фармакокинетики и фармакодинамики (К/МИКс) определяют антимикробную эффективность препарата.

• Максимальная концентрация в плазме/ МИКс 90   

Это соотношение между пиковой (максимальной) концентрацией, наблюдаемой в плазме в единицу времени (Кпл) к МИКс 90 для различных микроорганизмов-мишеней.

•   Концентрации в тканях/ МИКс 90   

Это соотношение между максимальными концентрациями, которые наблюдают в различных тканях (Кт) в единицу времени к МИКс 90 для различных микроорганизмов-мишеней.

КАКОЙ ИЗ ПОКАЗАТЕЛЕЙ НАИБОЛЕЕ ПОДХОДИТ?

Для того, чтобы выбрать нужное соотношение (Кпл/МИКс или Кт/ МИКс), требуется точно знать, во-первых, место персистенции возбудителя, во-вторых, количество.

Где находятся микроорганизмы-мишени?

•   Экстрацеллюлярная (внеклеточная) инфекция 

Под внеклеточной инфекцией (преобладает по частоте обнаружения; табл. 1) следует понимать нахождение основной массы бактерий в экстрацеллюлярном пространстве. При этом происходит их адгезия на поверхности клеток хозяина. Бактерии, захваченные макро- и микрофагами, быстро подвергаются деструкции за счет механизмов естественной резистентности хозяина.

Таким образом, проникновение антибиотика внутрь клетки не способствует положительному лечебному эффекту при таком типе инфицирования.

Концентрация антибиотика в экстрацеллюлярном пространстве обычно находится в определенном соотношении с таковой в плазме крови (Schentag J.J., 1990).

Следовательно, определение концентрации препарата в сыворотке крови - лучший показатель антибактериальной эффективности для инфекционного очага, локализованного в экстрацеллюлярном пространстве ткани (Nix D.E., 1991).

• Интрацеллюлярная (внутриклеточная) инфекция

Назначение антибиотика, обладающего способностью проникать внутрь клетки,  показано в случае интрацеллюлярнои персистенции патогенного микроорганизма.

Согласно некоторым теориям, макрофаги транспортируют антибиотики в мало доступные инфицированные очаги, но это требует доказательства, так как высказывания такого рода носят чисто гипотетический характер (Nix D.E., 1991; Frank M.О., 1992).

До настоящего времени оценка значимости высокой концентрации антибиотиков в макрофагах ограничивается их действием на интрацеллюлярные микроорганизмы. Желательно было бы знать о месте антиинфекционной активности препарата (в цитоплазме или лизосоме) и его способности сохранять эффективность, независимо от степени снижения рН.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ АНТИБИОТИКА

Схема дозирования некоторых антибактериальных препаратов базируется исключительно на соотношении их концентрации в тканях к МИКс.

Высокие покзатели иногда могут быть получены за счет низкого содержания препарата в плазме крови. В таком случае возможно занижение терапевтической дозы назначаемого препарата. Это еще раз доказывает необходимость учета соотношения концентраций лекарственного препарата как в плазме, так и в тканях к МИКс 90. Именно эти параметры, а не соотношение количественного содержания антибиотика в ткани и плазме дают возможность правильного определения терапевтической дозы антибиотика.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Большая часть бактериальных инфекций локализуется в межклеточном пространстве. Только определение соотношения концентрации препарата в ткани к таковой в плазме не позволяет предсказать активность антибиотика. Если возникает необходимость определения терапевтической эффективности антибиотика в ткани, надо учитывать локализацию возбудителя: находится ли микроорганизм в экстрацеллюлярном пространстве (D. E. Nixx and coll. 1991).

Для большинства инфекций уровень антибиотика в плазме является важным критерием оценки его эффективности, но при этом следует учитывать МИКс к соответствующим микроорганизмам. Следовательно, соотношение Кпл максимальной к МИКс является определяющим критерием оценки антиинфекционной активности препарата.

Использование этих соотношений необходимо для определения периода полураспада (то есть элиминации) лекарственного препарата из организмаживотного.

журнал "Ветеринар" № 2 2003