РазместитьМ.Н. Якунина к.б.н, Ветеринарная клиника «Биоконтроль»,
Клиника экспериментальной терапии РОНЦ им. И, И. Блохина РАМН
Опухоли молочной железы {ОМЖ} представляют собой наиболее часто встречающуюся онкологическую патологию мелких домашних животных (66). У кошек в структуре онкологических заболеваний ОМЖ занимает третье место после лимфом и опухолей кожи (38). Только в 10-14% случаев в молочной железе кошек можно встретить доброкачественные процессы, в то время, как злокачественные опухоли диагностируются в 86-90% (37,46,52). Заболеванию подвержены животные в возрасте от 10 до 16 лет, однако есть наблюдения заболевания животных в молодом возрасте (37).
У собак ОМЖ стоят на 2-м месте по частоте встречаемости после опухолей кожи, при этом 50% опухолей имеют злокачественный характер (33,51). Заболеванию более подвержены самки в возрасте от 4-х до 16-ти лет, при этом пик приходится на возрастную группу от 7 до 10 лет (42).
В развитии рака молочной железы (РМЖ) у собак в первую очередь выделяют дисгормональные нарушения (57,59). Почти в 70% случаев развитие опухоли сопровождается образованием кист в яичниках, а до 50% -аденомой или гиперплазией коркового слоя надпочечников. Кроме того, частые ложные щенности или неполноценное вскармливание щенков связано с развитием РМЖ (9,12). Отсутствие родов также расценивают, как фактор риска РМЖ у собак. Например, в одном исследовании было продемонстрировано, что более половины животных с РМЖ не имели родов (30%) или имели одни роды (25%), и только 13% больных собак имели 5 и более родов (9). Доказано, что риск возникновения РМЖ у собак при кастрации снижается в несколько раз (59,67). Применение препаратов прогестерона собакам для предотвращения беременности увеличивало также риск возникновения доброкачественных опухолей молочных желез (57).
РМЖ кошек не носит гормональный характер (57,59), поэтому сроки проведения кастрации существенно не влияют на риск возникновения болезни (49,54,52,66). К дисгормональным нарушениям молочной железы у кошек можно отнести образование фиброаденоматозной гиперплазии, свойственной кошкам молодого возраста (1-2 года), которая редко перерождается в злокачественный процесс (35). Отмечено, что применение препаратов гормональной кастрации может привести к развитию рака у кошек (57).
Возникновению ОМЖ часто предшествуют дисгормональные процессы, такие как гиперплазия, пролиферативная или фиброзно-кистозная мастопатия. В исследовании, проведенном в 1978 году, показано, что РМЖ собак может возникнуть на фоне простой кисты (5,7%), непролиферативной фиброзно-кистозной мастопатии (35%), пролиферативной формы фиброзно-кистозной мастопатии (30%), аденомы комплексного типа (8,6%), доброкачественной смешанной опухоли (4,6%), внутрипротоковой папилломы (2,5%) и фибросклероза (0,3%) случаев. Однако процесс может развиваться и de novo (1-4).
В отличие от собак возникновение РМЖ у кошек в 90% случаев происходит de novo (66). К дисгормональным нарушениям у молодых кошек (возраста 1-2 года), можно отнести фиброаденоматозную гиперплазию, которая редко перерождается в злокачественную опухоль. Процесс метастазирования РМЖ у кошек развивается по тем же путям, что и у собак.
Прогрессирование РМЖ включает местное распространение опухоли с прорастанием подлежащих мышц, кожи, образованием кожных метастазов (66). У кошек язвенный дефект кожи наблюдался у 46,6% кошек при опухолях размером >3 см, и всегда ассоциирован с плохим прогнозом (25).
РМЖ метастазирует лимфогенным и гематогенным путем. Верифицированное метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов при первичном поступлении диагностируется у 58% кошек и у 46% собак (25). Учитывая анатомическое строение системы лимфообращения животных, опухоли, локализованные в 1-й, 2-й и 3-й парах молочных желез, метастазируют в подмышечные и добавочные аксиллярные лимфатические узлы. При локализации процесса в 4-й и 5-й парах молочных желез, метастазы поражают паховые лимфатические узлы. В редких случаях при локализации опухоли в 3-й паре молочных желез можно диагностировать поражение паховых лимфатических узлов (16,58,66).
Гематогенный путь метастазирования при РМЖ собак является столь же актуальным, как и лимфагенный. Поражения могут диагностироваться в легких, печени, селезенке, почках, надпочечниках, сердце, реже в костях и головном мозге (7,10,13). Некоторые клинические формы РМЖ собак могут диссеминировать по лимфатическим сосудам кожи и образовывать множественные кожные метастазы. Диссеминированный РМЖ диагностируется у 25% кошек уже при первичном поступлении. Гематогенные метастазы поражают в первую очередь плевру (41) с развитием опухолевого плеврита (до 63,4% случаев), реже легкие (16,6% случаев), а в 20% случаев множественные кожные метастазы определяются на внутренней поверхности бедра. Диссеминированный РМЖ диагностируется у 16% животных при первичном поступлении, из них метастазы в легких выявлены в 64,3% случаев, в кожу - в 21,7%, в парааортальные лимфатические узлы и в кости - в 7% случаев (25).
Принято различать 2 основные клинические формы РМЖ у животных: узловую и диффузну^о. в некоторых случаях одна форма рака может в силу различных обстоятельств переходить в другую. Изначальное поражение любого региона молочной железы в 50% случаев сопровождается появлением новых опухолей в железах, оставшихся после проведения хирургического лечения (28,66).
Узловая форма
Наиболее часто встречающаяся форма у мелких домашних животных, которая составляет примерно 93% у кошек и в 67% у собак от всех случаев РМЖ. Из них 70% приходится на многоузловую и только 30% на формы рака с единичными узлами. Клинически узловая форма характеризуется наличием одного (одиночная) или нескольких (множественная) опухолевых узлов на фоне неизмененной ткани молочной железы.
Диффузная форма
Как правило, такая форма рака характеризуется макроскопическими и микроскопическими изменениями всей ткани молочной железы вследствие диффузного опухолевого процесса. Этот процесс может сопровождаться, как образованием опухолевого узла, так и его отсутствием. Диффузная форма рака встречается примерно у 7% кошек и 33% собак и сопровождается неблагоприятным прогнозом. Диффузная форма включает инфильтративно-отечную, маститоподобную и панцирную формы РМЖ.
Инфильтративно-отечная форма роста отличается агрессивным течением с метастазированием в кожу и подкожную жировую клетчатку и имеет неблагоприятный прогноз. У собак эта форма составляет 24% от всех диффузных РМЖ, носит первичный характер и значительно реже возникает вторично. У кошек возникновение заболевания носит исключительно вторичный характер и возникает на фоне послеоперационного рецидива.
Маститоподобная форма роста отличается быстрым темпом роста. При этой форме можно наблюдать объемное образование в молочной железе, не имеющее четких контуров, малоподвижное или неподвижное относительно подлежащих тканей. Всегда увеличены регионарные лимфатические узлы, поражение которых чаще носит характер реактивного лимфаденита, верифицированного патоморфологически. У собак составляет 74% среди всех диффузных случаев РМЖ.
Панцирная форма роста - редкая разновидность, к основным признакам которой относятся выраженная гиперемия и утолщение кожи железы, внешне напоминающие рожистое воспаление. Заболевание протекает остро и сопровождается повышением температуры тела. Опухоль быстро метастазирует в регионарные лимфатические узлы и в отдаленные органы. Заболевание плохо поддается лечению и всегда имеет неблагоприятный прогноз. У собак такая форма встречается в 4% случаев от всех диффузных РМЖ.
В настоящее время в ветеринарной практике для стадирования РМЖ широко используется классификация TNM (Owen, 1980), которая включает оценку состояния первичного опухолевого очага, регионарных лимфатических узлов и поражения внутренних органов (56,66). Эта классификация является общей для опухолей собак и кошек за исключением оценки размеров первичного опухолевого узла (Т).
Совокупность полученной в результате стадирования информации дает возможность точно определить клиническую стадию процесса. Течение РМЖ характеризуется 4-мя стадиями процесса. Стадирование РМЖ животных представлено в таблице 1.
Таблица 1. Стадирование РМЖ собак и кошек
Символ Т описывает состояние первичного опухолевого узла.
У собак:
• Т1 - локализованная опухоль размером до 3 см, подвижная относительно подлежащих тканей и не спаянная с кожей;
• T2 - локализованная опухоль размерами от 3-х до 5-ти см, подвижная относительно окружающих тканей;
• ТЗ - локализованная подвижная опухоль размером >5 см в диаметре;
• Т4 - диффузная опухоль, малоподвижная относительно подлежащих тканей и/или прорастающая в кожные покровы, или воспалительная карцинома.
У кошек:
• Т1 - опухоль, максимальный размер которой <1 см;
• Т2 - опухоль размерами от 1-го до 3-х см;
• ТЗ - опухоль >3 см;
• Т4 - воспалительная карцинома.
Символ N описывает состояние регионарных лимфатических узлов
• NO - отсутствие метастазов в регионарные лимфатические узлы;
• N1 - поражение одного регионарного лимфоузла;
• N2 - поражение основного и добавочного лимфоузлов или 2-х групп лимфатическихузлов.
Символ М описывает распространение метастазов в отдаленные органы.
• МО - отсутствие метастатического поражения;
• Ml - метастатическое поражение.
Лечение рака молочной железы
Некоторое время назад в ветеринарной медицине считалось, что РМЖ является исключительно хирургической проблемой. Однако, с развитием ветеринарной медицины и усовершенствованием специфических методов противоопухолевой терапии, подход к лечению данной патологии стал носить комплексный характер, включающий оперативное лечение и противоопухолевую химиотерапию. Выбор тактики лечения напрямую зависит от клинической формы роста опухоли, клинической стадии болезни (TNM) и морфологической характеристики опухоли (28,31,39,41,43,49,51,53,56,64,65,68):
• при первично-неоперабельном РМЖ (местнораспространенная или диффузная форма роста, рецидив в послеоперационном шве) лечение следует начинать с предоперационной (неоадъювантной) химиотерапии.
Дальнейшая тактика лечения этих пациентов зависит от результатов предоперационной терапии.
• при узловой форме роста первым этапом лечения является операция, с последующим стадированием процесса с учетом предварительного клинического диагноза и результатами гистологического исследования (у РМЖ 1-11 стадии операция является основным методом лечения; РМЖ III лечится комплексной терапией, включающей операцию и адъювантную химиотерапию)
• при диссеминированном РМЖ IV стадии химиотерапия является основным методом лечения
Оперативное лечение
До сих пор хирургический метод лечения является основным в лечении РМЖ животных (62,51,47,29,18). Показанием для радикального хирургического лечения являются операбельный РМЖ I-III стадий.
Выбор объема оперативного лечения является сложным и спорным в ветеринарной практике, однако почти все операции являются радикальными и включают удаление всех пакетов молочныхжелез на пораженной стороне единым блоком вместе с клетчаткой и регионарными лимфатическими узлами независимо от размеров опухоли. В зависимости от объема оперативного вмешательства проводят регионарную {удаление 1-3 или 4-5 молочныхжелез, унилатеральную{удаление 1-5 молочных желез), билатеральную (удаление с 1-ю по 5-ю молочные железы с обеих сторон) мастэктомию.
Для кошек операцией выбора считают унилатеральную мастэктомию. При множественном двухстороннем характере поражения рекомендуется проводить двухэтапную унилатеральную мастэктомию с последовательным удалением сначала всех молочных желез с одной стороны, затем через 14-21 день удалением всех молочных желез с другой стороны и регионарной лимфодиссекцией (32). Рекомендации по одномоментной тотальной мастэктомии встречаются в литературе, но данная операция показана только при отсутствии возможности проведения унилатеральной мастэктомии из-за высокой травматичности (85,48,49).
У собак объем оперативного лечения включает регионарную, унилатеральную и, редко, билатеральную мастэктомию (62,67). При расположении опухолей в 4-й и 5-й или 1-й, 2-й и 3-й парах молочныхжелез может быть применена регионарная мастэктомия с обязательным удалением регионарныхлимфатическихузлов, а при поражении гряды молочных желез - унилатеральная мастэктомия. При поражении 3-й пары выбор операции зависит от объема первичной опухоли: при III стадии - унилатеральная, а при 1-11 стадии - регионарная мастэктомия. При инфильтративно-отечной форме РМЖ (воспалительной карциноме) оперативное лечение не показано, лечение должно носить консервативный характер.
Если при I-II стадиях процесса лечение является основным и может привести к полному излечению {18), то при IN стадии должно применяться в комплексе с системной химиотерапией. Известно, что продолжительность жизни животных с РМЖ III при одном оперативном лечении составляет 4 месяца для кошек и 7 месяцев для собак (20,23].
Химиотерапия рака молочной железы
Химиотерапия является одним из основных методов лечения больных раком молочной железы (15). Современные противоопухолевые препараты дают возможность продлить жизнь пациентов после проведенной мастэктомии почти в 2 раза и улучшить качество жизни животныхс неоперабельными стадиями рака молочной железы. Рак молочной железы уживотных показал чувствительность ко многим противоопухолевым препаратам. Известна определенная эффективность Доксорубицина, Циклофосфамида и 5-Фторурацила как в монорежиме, так и в комбинациях. В последнее время в ветеринарную практику при местно-распространенном и диссеминированном РМЖ вошел новый препарат -Доцетаксел (Таксотер).
Доксорубицин: в монорежиме вводят системно в разовой дозе 30 мг/м2 в физиологическом растворе из расчета 25 мл/кг инфузионно в течение 30 минут.
Таксотер: в монорежиме вводят системно в разовой дозе 30 мг/м2 в физиологическом растворе из расчета 25 мл/кг инфузионно в течение 30 минут.
Циклофосфамид: в монорежиме препарат вводят внутриплеврально в дозе 250 мг/м2 в.§ мл физиологического раствора кошкам и 10-20 мл собакам.
Схема Адриамицин (Аонсорубицин)+ Таксотер (AT):
Таксотер в разовой дозе 20 мг/м2 вводят капельно в течение 30 мин в физиологическом растворе из расчета 25 мл/кг, затем без интервала вводят Доксорубицин в разовой дозе 20 мг/м2 в физиологическом растворе капельно в течение 30 мин.
Послеоперационная химиотерапия
В ветеринарной практике Доксорубицин считают основным препаратом адъювантного лечения. Необходимость проведения послеоперационной химиотерапии зависит от факторов прогноза.
Показания для послеоперационной химиотерапии РМЖ у кошек
• Размеры опухоли >2,5-3,0 см
• Поражение регионарного лимфоузла
• III стадия опухолевого процесса
• Наличие феномена деструкции опухоли
• Низкая степень дифференцировки опухоли
Показания для послеоперационной химиотерапии РМЖ у собак
• Размеры опухоли >5 см
• Поражение регионарного лимфоузла и лимфатических сосудов
• Наличие феномена деструкции опухоли
• Низкая степень дифференцировки опухоли
• Опухоль простого типа
Послеоперационную химиотерапию следует начинать, не позднее 4-14-ти дней (оптимальный срок 4-7 дней) после операции, учитывая, что более позднее начало лечения ухудшает прогноз и сокращает выживаемость пациентов. Препаратом выбора для адъювантной химиотерапии как у собак, так и у кошек является Доксорубицин.
Доксорубицин является основным препаратом для проведения химиотерапии. По мнению многих исследователей, Доксорубицин позволяет почти в 2-4 раза увеличить продолжительность жизни животных с РМЖ III стадии по сравнению с одним оперативным лечением. Собственные исследования, проведенные у 36 кошек с РМЖ III стадии, сталированном на основании классификации TNM, показали, что послеоперационная химиотерапия Доксорубицином пролонгирует медиану времени до прогрессирования до 8,3 месяцев. При этом, 90% кошек оставались без признаков прогрессирования в течение первых 3-х месяцев, 33% - в течение 1 года, а 14,3% - по истечении 3-х лет после лечения. Медиана продолжительности жизни кошек составила 8,7 месяце, при этом 68% животных прожили 6 месяцев, 42% - 1 год, а 13% жили 3 года после проведенного лечения (20).
У собак применение Доксорубицина при РМЖ ill стадии позволяет продлить продолжительность жизни животных в 2-2,5 раза по сравнению с одним оперативным лечением (60). По одним данным, средняя продолжительность жизни собак (СПЖ) увеличивается до 294 дней (60), а по результатам нашего исследования средняя продолжительность жизни собак возрастает до 10,4 месяцев, при этом медиана продолжительности жизни равна 8,7 месяцев; 6 месяцев прожили 67,9% животных; 1 год - 41,7% и 3 года -12,6%. Медиана времени до прогрессирования равна 8,3 месяца, 90Д% кошек не имели признаков рецидива 3 месяца, 33,1% - 1 год и 14,3 % - 3 года (20).
Попытка увеличения продолжительности жизни кошек с РМЖ III стадии включает использование при адъювантной терапии в качестве основного препарата Таксотер. Установлено, что Таксотер в монорежиме в однократной дозе 30 мг/м2 тремя курсами с интервалом 21 день приводит к медиане времени до прогрессирования 11,3 месяц. При этом 89% кошек не имели признаков прогрессирования в течение первых 3-х месяцев, 67% в течение 6 месяцев и 28% - в течение 1-го года. Медиана продолжительности жизни животных в группе составила 11,7 месяцев, при этом 89% животных прожили 6 месяцев, а 43% были живы в течение 1-го года (21).
Предоперационная (неоадъювантная) химиотерапия
В первую очередь, неоадъювантная химиотерапия (НАХТ) направлена на уменьшение объема опухоли для достижения операбельности, оптимизации объема операции и снижения риска рецидивирования, а во вторую очередь, на профилактику метастазирования (15,19). Среди показаний для этого вида лечения:
• местно-распространенный процесс
• диффузная форма рака
• рецидив
Существуют наблюдения, показывающие, что НАХТ позволяет в 50% случаев достичь операбельности опухоли со снижением до 5% риска послеоперационного рецидива. Предоперационная химиотерапия, как правило, предусматривает проведение 2-3-х курсов лечения в зависимости от эффективности.
Для неоадъювантной химиотерапии традиционно используют Доксорубицин в монорежиме и в комбинациях. Установлено, что при проведении неоадъювантной химиотерапии при первично-неоперабельных и диффузных формах РМЖ у собак Доксорубицин позволяет получить контроль роста опухоли в 72% и объективный эффект в 36% случаев, включая полную (9%) и частичную (27%) регрессию опухоли. При этом операбельность достигается только у 45jj% собак при отсутствии значимого морфологического эффекта и увеличения продолжительности жизни животных: МПЖ= 5 месяцев против 7 месяцев, продолжительность жизни более 1 года у 22% собак (Як.).
Применение неоадъювантной химиотерапии с Доксорубицином у кошек с местно-распространенным или рецидивным РМЖ дало возможность получить частичную регрессию опухоли в 18,2% случав при умеренном морфологическом эффекте в 55,7% случаев, достичь операбельности у 81% пациентов. Однако продолжительность жизни этих пациентов была невысока, и составила всего 4 месяца (26,8% кошек пережили 10 месяцев}. Тем не менее, достаточно значимый контроль роста опухоли и возможность достичь операбельности первично-неоперабельного процесса позволяет рекомендовать эту схему животным с ограниченными возможностями лечения, если, вследствие хронических заболеваний, невозможно использовать более современные схемы лечения (27).
Введение Таксотера в схемы неоадъювантной химиотерапии существенно улучшает результаты лечения. Так, у собак комбинация Доксорубицина с Таксотером дала возможность получить ОЭ у 67% собак, в основном за счет частичной регрессии (58,7%) при увеличении признаков выраженной морфологической регрессии до 33,8%. Достигнутая в результате неоадъювантной химиотерапии с Таксотером, клинически значимая регрессия опухолевого очага и существенное уменьшение зоны инвазии при первично-неоперабельной форме РМЖ, позволила всем пациентам выполнить оперативное лечение, т.е., достичь операбельности. Кроме того, удалось увеличить продолжительность жизни собак {МПЖ составила 9,8 месяцев при годичной выживаемости 38,9% и полуторагодичной выживаемости 19,8% пациентов) (22). Использование Таксотера в режиме неоадъювантной химиотерапии у кошек также значительно увеличивает эффективность лечения. Объективный эффект регистрируется в 38,5% случаях при частоте выраженной морфологической регрессии у 18%, а операбельность достигается в 84% случаях. Продолжительность жизни кошек составляет 6,9 месяцев, что почти в 1,7 раза больше, чем в группе оперативного лечения, при этом 37,5% кошек прожили 1 год, а 18,7% - более 18 месяцев (27).
Лечение диссеминированного рака молочной железы
Лечением диссеминированного РМЖ представляет основную проблему для врачей-онкологов. Самым значимым для ухудшения качества жизни животных при диссеминации РМЖ считается гематогенное полиорганное метастазирование. При метастатическом поражении общее состояние и, соответственно, качество жизни больных ухудшается, в основном, из-за развития дыхательной, легочно-сердечной недостаточности. Известно, что средняя продолжительность жизни животных с РМЖ IV стадии составляет 2 месяца. Первостепенной терапевтической задачей при диссеминированном РМЖ является улучшение качества жизни путем купирования соответствующей симптоматики и увеличение ее продолжительности (15).
Системный характер опухолевых поражений требует системной терапии, поэтому при этой стадии заболевания основным методом лечения является химиотерапия. Как правило, используют противоопухолевые препараты, эффективные при основной локализации опухолевого процесса: Таксотер и Доксорубицин в монорежиме и комбинации. Показано, что химиотерапия Доксорубицином не приводит к значимому клиническому эффекту при IV стадии болезни (40). Добавление к Доксорубицину Таксотера {схема ТА) дает возможность получить КРО у 70% пациентов, в основном, за счет стабилизации процесса. При этом, выживаемость собак возрастает почти в 2 раза, МПЖ=3,9 месяцев, а 31% животных прожили 6 месяцев и 15,6%, - более 1 года. При монохимиотерапии Таксотером диссеминированного РМЖ у кошек продолжительность жизни животных увеличивается в 3 раза и составляет 6,5 месяца, КРО у 82,2% животных, в основном, за счет стабилизации. При этом 6 месяцев прожили 55,5%, а более 1 года -27,7% пациентов (26).
Наиболее сложным представляется лечение пациентов с опухолевым плевритом. Тяжесть состояния определяется развитием, в первую очередь, дыхательной недостаточности, приводящей к гибели пациента. Клинические симптомы связаны с развитием дыхательной недостаточности, возрастающей пропорционально уменьшению жизненной емкости легких:
• плевральный выпот
• дыхание брюшного типа
• цианоз слизистых оболочек
• одышка
• гибель от легочно-сердечной недостаточности из-за сдавления легких и сердца накапливающимся выпотом.
Средняя продолжительность жизни пациентов с опухолевым плевритом составляет 2 недели и редко доходит до 1 месяца. Учитывая специфику проявлений болезни, лечение включает следующие меры:
• проведение торокоцентеза с эвакуацией плеврального выпота,
• внутриплевральное введение цитостатиков или склерозирующих препаратов,
• симптоматическое назначение мочегонных средств,
• системную химиотерапию.
Традиционное лечение ОП с внутриплевральным введением Циклофосфана не показывает высокой эффективности и может быть отнесено к симптоматической терапии. МПЖ не превысила 0,6 месяцев. Лечение ОП с использованием Таксотера в монорежиме приводит к прекращению накопления плеврального выпота почти у 60% кошек. Увеличение продолжительности жизни кошек с ОП возрастает в 5 раз (МПЖ=3,2 месяца) в сравнении с малоэффективной в/пл XT Циклофосфаном. Интересен тот факт, что в случае применения Таксотера в неоадъювантном периоде, повторное его использование по поводу ОП эффективнотолько в комбинации с Доксорубицином [23].
Литература:
1. Голубева В.А. «Рак молочной железы собак (гистология, морфология и лечебный патоморфоз)» Кандидатская дисс, 1979 г.
2. Калишян М.С., Седакова Л.А., Андронова Н.В. «Возможности проведения неоадъювантной полихимиотерапии рака молочной железы собак с использованием каталитической системы те рафтал+а скорби нова я кислота»//РБЖ.-2007 г,- т.6.-№1.-стр.ЗЗ.
3. «Международная гистологическая классификация опухолей домашних животных». Бюллетень Всемирной организации здравоохранения. Часть Том 53, № 2-3 стр.121-264, февраль, март 1977 г.
4. Осипов Н. Е. «Одисгормональной природе и возможностях экспериментальной гормонотерапии опухолей молочной железы у собак» Кан. дис, Москва 1973,
5. Переводчиков^ Н.И. «Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний»//Практическая медицина, М., 2005 г.,с.698.
6. Хрусталева И.В. «Анатомия домашних животных», «КолосС» 1994.
7. Фомичева Д. В., Тимофеев С. В,, Трещалина Е. М. «Особенности метэстазирования рака молочной железы у кошек»//РВЖ, №2,2007, с. 30-33.
8. Калишьян.М.С. .Якунина М.Н., Трещалина Е.М. «Сравнительный анализ спонтанных злокачественных опухолей молочной железы собак и человека. Подходы к неоадъюван-тной химиотерапии". Часть 1// РВЖ.-2009 г.-№2.~стр.41-44. Часть 2 // РВЖ,-2009 г. №3.-стр.42-43.
9. Якунина М.Н., Трещалина Е.М. «Результаты проспективного исследования и ретроспективный анализ эффективности адъювантной химиотерапии доксорубицином спонтанного рака молочной железы собак и кошек» //РВЖ.- 2009 г.-№4.-стр. 23-27.
10. Якунина М.Н, Трещалина Е.М., ШимширтА.А. Эффективность и переносимость послеоперационной (адьювантной) химиотерапии доксорубицином или таксотером рака молочной железы у кошек»// Ветеринарная медицина.-2010 г,- №1.-стр,26-29.
11. Якунина М.Н., Вишневская Я.В., Трещалина Е.М. «Таксотер и доксорубицин в неоадъювантной химиотерапии диффузного и инфильтративно-отечного рака молочной железы собак* Предварительные результаты //Российский биотерапевтический журнал.-№ 3.-Т.9.-стр.61-63.
12. Якунина М.Н., Трещалина Е.М. «Системная химиотерапия таксотером метастатического опухолевого плеврита у кошек со спонтанным раком молочной железы «//Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-2010 г.-т.150.-№11,- стр.574-582.
13. Якунина М.Н, Трещалина Е.М., ШимширтА.А. «Переносимость собаками и кошками химиотерапии с таксотером при раке молочной железьк//РВЖ,2010 г.-№2.-стр.12-15.
14.Якунина М.Н..Трещалина Е.М., ШимширтА.А. Анализ заболеваемости и клинико-морфологической характеристики рака молочной железы у собак и кошек//Ветеринарная ме-дицина.-2010 г.-№3-4.-стр.21-23.
15. Якунина М.Н. «Эффективность таксотера в монорежиме и в комбинации с доксорубицином при лечении диссеминированного рака молочной железы животных».//РВЖ.(принята в печать)
16. Якунина М.Н. "Таксотер и доксорубицин в предоперационной (неоадъювантной) химиотерапии первично-неоперабельного рака молочной железы кошек». //Ветеринарная медицина, (принята в печать)
и пр.
журнал "VetPharma" №2 2011
