В.В. Петров
К.В.Н., доцент кафедры фармакологии и токсикологии

Н.В. Баркалова
к.в.н., ассистент кафедры патологической анатомии и гистологии

А.В.Соловьев
магистр вет. наук, аспирант кафедры фармакологии и токсикологии

УО «Витебская ордена «Знак Почета» государственная академия ветеринарной медицины»
г. Витебск, Республика Беларусь

Введение

Антидепрессанты применяют в клинической психиатрической практике с 1957 года для профилактики и лечения депрессий.

Как известно, диморфные сексуальные поведенческие проблемы наиболее характерны для мелких домашних животных, в особенности для кошек. Они характеризуются бродяжничеством, агрессией между самцами, мечением мочой, царапанием мебели, безудержным мяуканьем и др. С этой целью, как правило, применяют прогестины и их аналоги (ковинан, депопровера, контрасекс и др.). Эти препараты не лишены выраженных побочных «явлений, таких как пиометра у кошек и сук, гинекомастия у самцов, усиление аппетита, ожирение, жажда, летаргия, изменения поведения, подавление функции надпочечников, увеличение молочных желез (лактация), сахарный диабет и временное подавление сперматогенеза. При подкожном введении прогестинов может возникнуть стойкая локальная алопеция, атрофия и депигментация на месте инъекции, поэтому их необходимо вводить в область паха.

В настоящее время за рубежом, с целью коррекции поведения у собак и кошек, широко применяют антидепрессанты.

В соответствии со сложившимися представлениями о нейромедиаторных механизмах действия антидепрессанты, применяемые в клинической ветеринарной медицине, подразделяют на несколько групп:

1.  Антидепрессанты - ингибиторы моноаминоксидазы (МАО):

а)  необратимые ингибиторы МАО;

б)  обратимые ингибиторыМАО типа А.    

2.  Антидепрессанты - ингибиторы обратного нейронального захвата метиаторных моноаминов:

а) неизбирательные ингибиторы обратного нейронального захвата нейромедиаторов;

б) избирательные ингибиторы обратного нейронального захвата серотонина, норадреналина.

3. Антидепрессанты разных групп

Как известно, антидепрессанты различаются по механизму действия, побочным эффектам, фармакокинетическим параметрам и относительной терапевтической эффективности при лечении определенных поведенческих расстройств у животных. Они стимулируют нейромедиаторную передачу моноаминов, главным образом норадреналина и серотонина и их рецепторы. Обладают анксиолитическим (противотревожным) действием в терапевтических дозах и хорошо переносятся животными. Фармакологические эффекты проявляются в пределах часов или дней после начала применения препаратов, а иногда и недель, прежде чем наступит клинический эффект. Отсроченное начало терапевтических эффектов антидепрессантов связано с повышенным уровнем норадреналина и серотонина, вместе с измененной чувствительностью пресинаптических и постсинаптических рецепторов, включая 5-HTIA И а-адренорецепторы. Трициклические антидепрессанты (ТЦА) Трициклические антидепрессанты относятся к группе соединений, имеющих ядро, состоящее из трех колец. Наиболее часто в ветеринарной медицине применяют амитриптилин, имипрамин, кломипрамин и доксепин, реже - нортриптилин и дезипрамин. В последние годы трициклические антидепрессанты в медицинской практике были вытеснены избирательными ингибиторами обратного захвата серотонина из-за меньшего количества побочных эффектов, однако невысокая стоимость ТЦА способствует их применению в ветеринарной медицине.

Трициклические антидепрессанты в различной степени блокируют обратный нейрональный захват норадреналина и серотонина (в пресинаптическое окончание).

Трициклические антидепрессанты блокируют а-адреномускариновые и гистаминовые рецепторы. Они снижают чувствительность пресинаптическихаг-адренорецепторов, которая приводит к увеличению концентрации норадреналина вне синапса. Кроме того, аг-блокирующие эффекты ТЦА связаны с индуцированным препаратами ортостатическим коллапсом (резкое снижение артериального давления).

Трициклические антидепрессанты понижают беспокойство и возбуждение, в некоторых случаях они могут интенсифицировать обучение (дрессировку). В отличие от бензодиазепинов (диазепам, феназепам, флунитразепам), они не вызывают феномена растормаживания. У собак ТЦА применяют для лечения умеренной агрессии, навязчивого поведения и разнообразных тревожных состояний. У кошек они применяются для лечения чрезмерного мечения мочой, нарушений в поведении, беспокойных состояниях и безудержном мяукании. Из-за замедленного начала терапевтического эффекта, улучшение поведения может быть незаметным до 3-4 недель от начала применения препарата. В связи с развитием синдрома отмены применение препарата прекращают постепенно.

Важно то, что трициклические антидепрессанты являются субстратами фермента CYP 450. Совместное применение препаратов, ингибирующих CYP 450, может повысить содержание уровня ТЦА в сыворотке крови (избирательные ингибиторы обратного захвата серотонина являются ингибиторами фермента CYP450). Из-за риска лекарственных взаимодействий необходимо соблюдать осторожность при комбинированной лекарственной терапии, особенно, при применении препаратов, модулирующих активность CYP 450.

Побочные эффекты для молодых и здоровых животных не опасны. Применяя старым животным или животным с патологией печени, необходим постоянный мониторинг. Побочные эффекты могут проявиться сразу или спустя некоторое время от начала лечения, в зависимости от длительности применения препарата. Они, как правило, характеризуются расстройством желудочно-кишечного тракта, умеренным седативным эффектом, запором, сухостью во рту, задержкой мочеиспускания (действие на d2, М- и Hi-рецепторы). ТЦА снижают порог возбудимости и могут усилить приступы судорог у предрасположенных животных. Иногда возможен агранулоцитоз.

Трициклические антидепрессанты не применяют при закрытоугольной или узкоугольной глаукоме и сухом кератоконъюнктивите. У собак, предрасположенных к сердечно-сосудистым заболеваниям, необходимо регулярно проводить электрокардиографию. Амитриптилин (Amitriptilinum) Применяется как успокаивающее (седативное) средство и как дополнение для коррекции поведения. Собакам назначают, как правило, для лечения при агрессии, самопогрызании и «беспокойстве расставания». У кошек используется для лечения психогенных алопеции и безудержном мяукании, чрезмерном мечении мочой. Следует отметить, что амитриптилин применяют при острых рецидивирующих идиопатических интерстициальных циститах у кошек. Терапевтическое действие обеспечивается анальгетическим эффектом, снижением спазмов мочевого пузыря (М-холинолитическое действие).

Препарат быстро выводится из организма, метаболизируется в печени, выделяется с мочой. Превращается в триптимин, нортриптимин (активный метаболит) и другие метаболиты. С белками плазмы крови связывается на 95%. Период полувыведения у собак составляет 6-8 часов.

Из побочных действий амитриптилина у собак и кошек можно отметить седативный эффект, мидриаз и задержку мочеотделения. Для избежания видимого седативного эффекта препарат дают на ночь. Препарат способствует увеличению массы тела, вызывает сонливость, уменьшению ухода за собой. Не применяют беременным (тератогенное действие) и лактирующим животным.

Амитриптилин запрещено применять совместно с холиноблокаторами (атропин, бускопан) и другими антидепрессантами, с ингибиторами CYP 450 (циметидин, кетоконазол, левомицетин), так как они замедляют метаболизм амитриптилина и повышают его концентрацию в плазме крови до токсических. При совместном применении амитриптилина с метимизолом (антитиреоидный препарат) может повышаться потенциальный риск агранулоцитоза у кошек.

Применяют внутрь, внутривенно или внутримышечно, в дозах: собакам 2,2-4,4 мг/кг, кошкам 0,5-2,2 мг/кг, 1-2 раза в сутки. Выпускают в таблетках по 10,0; 25,0; 50,0 и 75,0 мг; 1% раствор в ампулах по 2,0 мл. Кломипрамин (Clomipraminum) Ингибирует обратный нейрональный захват как норадреналина, так и серотонина, однако большую избирательность проявляет в отношении захвата серотонина среди других ТЦА. Применяют для лечения собак при беспокойстве в комплексе с другими препаратами, моделирующими поведение. Рекомендуется собакам при навязчивых состояниях (преследование хвоста, дерматит от вылизывания), при доминирующей агрессии у собак. В комплексе с альпрозоламом можно применять при боязни шума выстрелов, взрывов петард, грозы и других резких шумных раздражителей. Кошкам назначают при психогенных алопециях и мечении территории мочой.

Препарат липофилен хорошо проникает через клеточные мембраны. Метаболизируется до десметилкломипрамина, который вступает в реакции конъюгации. Коньюгаты, впоследствии, выделяются с мочой, желчью и фекалиями. У собак концентрация в плазме кломипрамина и десметилкломипрамина находятся в соотношении 3:1. Дисметилкломипрамин оказывает холинолитическое действие, с белками плазмы крови связывается на 96%. Период полувыведения у собак 5-7 часов после однократного применения и 2-4 часа после повторных применений. У собак препарат вызывает меньшее число побочных эффектов. Может отмечаться седативный эффект, расширение зрачков, срыгивание, изменения аппетита, дизурия.

Не применяется беременным и кормящим самкам; животным с повышенной чувствительностью к кломипрамину и другим ТЦА. Не назначают с ингибиторами МАО и ранее чем через две недели после прекращения их приема; при эпилепсии, аритмии сердца, глаукоме, задержке мочеотделения, запорах. Задают внутрь, собакам в дозе 1-2 мг/кг, 1-2 раза в сутки (не более 200 мг в день), кошкам 0,5 мг/кг 1 раз в сутки. Выпускают в таблетках по 10,0 и 25,0 мг; 1,25% раствор в ампулах по 2,0 мл.

Имипрамин (Imipraminum)

Препарат преимущественно блокирует обратный нейрональный захват серотонина, меньше захват норадреналина. Ингибирует МАО типа А и Б.

Имипрамин применяют при лечении собак при несоответствующем мочеиспускании (чрезмерная радость). У некоторых пород гончих применяют при аномальном убегании из дома и депрессивном поведении. У кошек и собак применяют при катаплексии (внезапная слабость, наступающая непосредственно за выражением эмоций) и недержании мочи. Его холинолитический эффект способствует расслаблению гладкой мускулатуры мочевого пузыря и активированию a-адренорецепторов сфинктера мочевого пузыря, повышая их тонус У кобелей применяют при эякуляторной дисфункции (повышение экстрасинаптической концентрации норадреналина, опосредованной ТЦА, активируют адренорецепторы и способствуют эякуляции). Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, пик концентрации в плазме крови наступает через 1-2 часа после перорального приема. Метаболизируется в печени и активный метаболит дезипрамин достигает высоких концентраций в крови. С белками плазмы крови связывается на 60-96%, обладает обширным периферическим распределением из-за высокой липофильности.

Не применяют с ингибиторами МАО. Задают внутрь: собакам 2,2-4,4 мг/кг, 1-2 раза в сутки; при недержании мочи 5-20 мг на животное каждые 12 часов; кошкам 2,5-5,0 мг на животное 2 раза в сутки. Выпускают в таблетках по 10,0; 25,0; 50,0 и 75,0 мг., 1,25% раствор в ампулах по 2,0 мл. Доксепин (Doxepinum)     ,

Препарат умеренно ингибирует обратный нейрональный захват норадреналина и слабо влияет на транспорт серотонина, блокирует Hi и Н2 - гистаминовые рецепторы (противозудное действие). Применяют как дополнительное средство при лечении психогенных дерматитов у мелких животных. У собак доксепин быстро всасывается при пероральном приеме и пик плазменной концентрации отмечается через 30-60 минут. Метаболизируется в печени до дисметилдоксепина и нордок-сепина, который является активным метаболитом и накапливается в тканях. С белками плазмы крови связывается на 80%. Доксепин может вызвать запор, сухость во рту, дизурию, нарушение зрения, аритмии сердца.

Не применять при повышенной чувствительности к ТЦА, дизурии, глаукоме; а также в комплексе с ингибиторами МАО. Препарат дают внутрь: собакам 1-5 мг/кг, каждые 12 часов, не более 150 мг каждые 12 часов; кошкам 0,5-1,0 мг/кг каждые 12-24 часа, до 25,0-50 мг на животное. Выпускают в капсулах по 10,0 и 25,0 мг.

Избирательные ингибиторы обратного захвата серотонина (ИИОЗс)

Препараты избирательно блокируют обратный нейрональный захват серотонина, минимально ингибируют реаптейк норадреналина. Это приводит к увеличению концентрации серотонина в синаптической щели. Вместе с усилением серотонинэргической передачи по механизму обратной связи ингибирует кругооборот серотонина, нарушается регуляция собственных рецепторов 5-HTAI, ЧТО может объяснить задержку начала клинического проявления действия препаратов до 4-6 недель.

Препараты чаще применяют мелким домашним животным. У собак применяют для лечения беспокойств, связанных с расставанием, компульсивных нарушений, при психогенных алопециях, доминирующей агрессии. У кошек применяют при мечении мочой, агрессии, компульсивных нарушениях, таких как психогенная алопеция, самопогрызание. Все препараты этой группы метаболизируются в печени и выводятся с мочой. Они являются конкурентными ингибиторами нескольких изоформ CYP 450 в печени. Начало терапевтического эффекта медленное, по крайней мере, необходимо 3-4 недели, чтобы заметить улучшение в поведении от начала применения препаратов. Препараты хорошо переносятся животными, в отличие от ТЦА, имеют меньшее число случаев холинергических, гистаминергических и адренергических побочных эффектов.

Однако могут отмечаться: седация, тремор, запор, диарея, беспокойство, раздражительность, возбуждение, анорексия, волнение. Отсутствие аппетита и слабый седативный эффект наиболее характерны для собак и являются кратковременными побочными эффектами. У кошек необходимо контролировать прием пищи, мочеиспускание и дефекацию, так как при приеме избирательных ингибиторов, обратного захвата серотонина, нарушаются эти функции. Серотониновый синдром у животных был описан в единичных случаях и явился результатом чрезмерной стимуляции 5-HTAI рецепторов. Это также может быть результатом, когда ИИОЗс конкурентно захватываются другими препаратами, которые вмешиваются в метаболизм серотонина, например, ингибиторы МАО. Механизм развития серотонинового синдрома не совсем ясен, хотя существует мнение, что чрезмерное возбуждение 5-HTAI рецепторов может стать его причиной. У человека серотониновый синдром различается в зависимости от психического состояния: замешательство, беспокойство, возбуждение, атаксия, тремор, судороги, нарушение работы сердца (повышение артериального давления, синусовая тахикардия, тошнота, диарея, чрезмерная саливация и гипертермия). Совместное применение препаратов, ингибирующих CYP 450, может повысить содержание уровня ИИОЗс в сыворотке крови и привести к отравлению. ИИОЗс вызывают существенное ингибирование печеночных ферментов CYP2D6, которые метаболизируют ТЦА, включая кломипрамин, дезипрамин, имипрамин и нортриптилин. Как результат, совместное введение указанных препаратов может привести к серотониновому синдрому. Аналогично, ингибиторы МАО не следует применять совместно с ИИОЗс, так как они могут привести к смертельному взаимодействию препаратов, включая серотониновый синдром, повышенное потоотделение, лихорадку и отсутствие реакции зрачков на свет.

Флюоксетин (Fluoxetinum), прозак, флуксен У собак применяют при внутривидовой и доминирующей агрессии, при дерматитах от вылизывания и других компульсивных расстройств. У кошек применяют при мечении территории - психогенных алопециях и агрессиях. Флюоксетин хорошо всасывается при пероральном введении, почти полностью метаболизируется в печени до норфлюоксетина (активный метаболит), однако метаболит имеет менее выраженные свойства ингибирования обратного захвата серотонина.

Флюоксетин и норфлюоксетин имеют низкий почечный клиренс. С белками плазмы крови связывается на 95%. У собак период полувыведения флюоксетина и норфлюоксетина равен 72 ч и пяти дням соответственно. В связи с этим препарат может обнаруживаться в крови в течение нескольких недель после прекращения его приема. Побочные эффекты: у собак одышка, беспокойство, раздражительность, анорексия и агрессивное поведение у не агрессивных до этого животных. У кошек нарушается сон, изменения в поведении (беспокойство, раздражительность).

Из-за высокой степени связи флюоксетина с белком совместное применение с препаратами, которые конкурируют за участок связывания с белком, может привести к побочным эффектам. Препарат может вызвать гипогликемию из-за повышения чувствительности инсулиновых рецепторов (с осторожностью у больных сахарным диабетом). Применяют перорально, собакам 1,0 мг/кг один-два раза в сутки, кошкам 0,5-1,0 мг/кг, один раз в сутки. Выпускают в капсулах и таблетках по 10,0 и 20,0 мг.

Пароксетин (Paroxetinum), паксил У собак применяют при внутривидовой и доминирующей агрессии, при дерматитах от вылизывания и других компульсивных расстройств. У кошек применяют при мечении территории, психогенных алопециях и агрессиях.

Хорошо всасывается при пероральном введении, можно применять как с кормом, так и без него. Клиническая эффективность пароксетина существенно, выше, чем у других антидепрессантов, и результат действия от метаболитов минимален. У старых пациентов пароксетин следует начинать применять с малых доз, постепенно увеличивая их, так как у старых пациентов уровень препарата в плазме может повышаться из-за снижения системного клиренса.

Пароксетин ингибирует фермент CYP 450, однако степень ингибирования меньше, чем удругих препаратов. Из побочных эффектов следует отметить анорексию, она кратковременная и характерна для собак, закрытоугольная глаукома, запор - у кошек (холиноли-тическое действие). У кошек необходим контроль за дефекацией и мочеиспусканием, особенно в первую неделю применения препарата. Пароксетин задают внутрь, собакам 1,0-2,0 мг/кг 1-2 раза в сутки, кошкам 0,5-1,0 мг/кг каждые 12-24 часа. Выпускают в таблетках по 0,02 г.

Сертралин (Sertralinum), золофт Препарат применяют при агрессии и нарушениях, связанных с беспокойством у кошек и собак. Фармако-кинетические параметры у животных схожи с таковыми у человека. С белками плазмы крови связывается на 97%. Метаболизируется в печени до N-десметилсертралина, который более выражено блокирует реаптейк серотонина, чем предыдущие препараты. 50% метаболитов выделяется с фекалиями и незначительно с мочой.

Сертралин ингибирует фермент CYP 450, однако, степень ингибирования меньше, чем у пароксетина и флюоксетина. Из побочных эффектов у собак отмечают мидриаз, параплегию задних конечностей, гиперактивность и анорексию; у кошек - седативный эффект, анорексия, беспокойство, раздражительность, нарушения сна, рвота и диарея. С осторожностью применяют совместно с ТЦА и декстрометорфаном (противокашлевое средство), применяемым при питомниковом кашле у собак. У старых животных при поражении печени метаболизм сертралина снижен, поэтому его следует применять с осторожностью во избежание токсических эффектов. Препарат задают внутрь: собакам 1,0-4,0 мг/кг, 1-2 раза сутки не менее восьми недель; кошкам 0,5-1,0 мг/кг 1-2 раза в сутки. Выпускают в таблетках по 0,05 и 0,1 г.

Флювоксамин (Fluoxaminum), лувокс, феварин

Препарат применяют при агрессии и нарушениях связанных с беспокойством у кошек и собак, в особенности при материнской агрессии. С белками плазмы крови связывается на 80%. У собак период полувыведения составляет 15 часов, хорошо всасывается из ЖКТ, 10% выделяется в неизмененном виде.

Возможны побочные эффекты: беспокойство и анорексия. Не применять совместно с ингибиторами МАО, при необходимости применять только через 12 дней после отмены препарата. При применении с бензодиа-зепинами может снижаться их клиренс из-за метаболизма в печени (их задержка в организме). Применяют перорально, собакам 0,5-2,0 мг/кг, 2 раза сутки; кошкам 0,25-0,5 мг/кг 1 раз в сутки. Выпускают в таблетках по 0,05 и 0,1 г. Ингибиторы моноаминоксидазы Антидепрессивные эффекты препаратов данной группы проявляются из-за их действия на головной мозг. Они ингибируют обе изоформы моноаминоксидазы: МАО-А и МАО-В, в результате повышается уровень моноаминов в синапсах. МАО-А катализирует окислительное дезаминирование серотонина, катехоламинов и экзо- генных аминов, особенно производных тирамина из разных продуктов (сыр), поэтому ингибиторы МАО не должны вводиться с кормами, содержащими тирамин, так как могут вызвать повышение кровяного давления, из-за повышения уровня норадреналина. МАО-В катализирует окислительное дезаминирование катехоламинов, включая дофамй-Н", адреналин, норадреналин, фенилэтиламин и в меньшей степени серотонин. МАО-В является доминирующей изоформой, найденной в тромбоцитах человека, а в тромбоцитах собаки обнаружены две изоформы. Ингибиторы МАО-А и неспецифические ингибиторы МАО редко применяются в ветеринарии для коррекции поведения. Селегилин (Selegilinum)

Препарат необратимо блокирует МАО-В, ингибирует обратный нейрональный захват норадреналина и серотонина в пресинаптических окончаниях. Селегилин блокирует пресинатические D2 рецепторы и, таким образом, стимулирует выделение дофамина. Он связывает свободные радикалы в ЦНС и стимулирует каталазу. Применяется для лечения эмоциональных поведенческих проблем у кошек, включая территориальную и связанную с боязнью агрессию, анорексии, навязчивого вылизывания, дефекации и мочеиспускании в неположенных местах в доме, чрезмерного мяукания; при синдроме ярости у кокер-спаниелей; при нарушении познавательных (когнитивных) функций у собак. Когнитивная дисфункция у собак характеризуется сниженным социальным взаимодействием, потерей предшествующего домашнего обучения и невниманием при дрессировке. У некоторых павших собак с нарушением поведенческих проблем, в головном мозге были обнаружены р-амилоидные бляшки болезни Альцгеймера. Препарат можно применять для улучшения когнитивных функций как у молодых, так и у старых собак и кошек. Препарат может подавлять катаплексию при нарколепсии у собак.

Чрезмерная активность МАО или дисбаланс в передаче серотонина и других нейромедиаторов были включены в патогенез катаплексии у человека. У собак быстро всасывается из ЖКТ, биодоступность 10%. С белками плазмы крови связывается на 85%. Пик концентрации в плазме через 20-30 минут. Три главные метаболита: L-амфетамин, L-метамфетамин и N-метилселигилин, могут вызывать некоторые симпатомиметические эффекты. У собак период полувыведения препарата 80 минут. Для проявления терапевтического эффекта может понадобиться 3-4 недели от начала лечения. Большинство ингибиторов МАО применяют для лечения прогрессирующих необратимых дегенерации и поэтому их прием не прекращают, у реагирующих на препараты пациентов. После применения ингибиторов МАО и применением других препаратов делают перерыв на две недели. Побочные эффекты возникают редко. Однако в высоких дозах селигилин может вызвать чрезмерную активность и стереотипию у собак, амфитаминоподобную стимуляцию (неугомонность, возбуждение, рвота, дезориентация, диарея и ухудшение слуха). Препарат не рекомендуется применять из-за развития острой токсичности, ингибиторы МАО с ТЦА, а именно с амитриптилином, кломипрамином и ИИОЗс - флюоксетином и пароксетином. В острых случаях это может привести к серотониновому синдрому. Селегилин не применяют совместно с потенциальными ингибиторами МАО, такими как амитраз. Применение селегилина в сочетании с оч-агонистами (ксилазин, клонидин) может привести к выраженным колебаниям артериального давления и рекомендуется его мониторинг. Препарат дают внутрь, собакам 0,5-1,0 мг/кг, один раз в сутки. Выпускают в таблетках по 2,0; 5,0; 10,0; 15,0 и 30,0 мг.

В заключении можно отметить, что применение антидепрессантов разных групп собакам и кошкам позволит скорректировать многие проблемы в их поведении. Правильный подбор антидепрессантов лечащим врачом во многом улучшит взаимоотношения животного и хозяина, а это залог успешного здоровья каждого из них.