РазместитьИспользование гормональных контрацептивов для мелких домашних животных - одна из широко изучаемых и неоднозначных проблем современной ветеринарии.
Долгое время основным и единственным звеном регуляции функций яичников считали гонадотропные гормоны аденогипофиза (ГТГ). Это способствовало внедрению в медицинскую и ветеринарную практику большого числа гормонсодержащих контрацептивов. Однако низкая эффективность и частые осложнения, возникающие при их использовании, способствовали всестороннему изучению этого вопроса.
В настоящее время утверждение, что регуляция функций репродуктивной системы и полового поведения осуществляется только через гипоталамо-гипофизарную систему, основательно пересматривается. Научные исследования последних десятилетий убедительно доказали роль нервной системы в процессах регуляции половой активности (СемичеваТ.В..2ОО1; Иловайская И.А.. 2003 и др.). Установлено, что половые гормоны реализуют свое действие не только через специфические гормональные рецепторы, но и через нейромедиаторные системы в области гиппокампа, переднего мозга, дофаминергических ядер среднего мозга, серотонинергических ядер шва и др. Практически во всех структурах мозга обнаружены б (ER6) и B{ERB) ЭСТ-радиоловые и прогестероновые (CR) рецепторы, расположенные на холинергических, катехоламинергических и серотонинергических нейронах.
Холинергические нейроны содержатся в базальной части переднего мозга, проецируются на кору и гиппокамп и участвуют в ряде процессов, включая познавательные. Эстрогены увеличивают активность холинацетилтрансферазы - фермента, катализирующего синтез ацетилхолина (АХ) в переднем мозге. АХ стимулирует синтез гонадолиберинов в гипоталамусе и секрецию фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеотропного (ЛГ) гормонов гипофиза. Атропин блокирует секрецию ФСГ и ЛГ под действием гонадолиберина, т.к. является м-холиноблокатором. Гонадотропины гипофиза (ГТГ) одновременно со специфическими прямыми влияниями на яичник активируют парасимпатический отдел вегетативной нервной системы (ВНС). Под действием парасимпатических влияний повышается чувствительность гормонобразующих клеток яичников к гонадотропинам.
В механизме гипоталамической регуляции секреции гона дот ропинов участвуют норадреналин, дофамин и серо-тонинергические нейромедиаторы. Доминирующая роль принадлежит норадреналину (НА), который меняет активность ДА-содержащих нейронов (ДА) в предовуляторный период астрального цикла. Эти нейроны принимают участие в контроле циклической секреции лютеинизирующего гормона, активируя процесс освобождения лютеинизирующего рилизинг-гормона (ЛГ-РГ). Серотонин периодически тормозит секрецию этого релизинг-гормона. Он реализует свое действие как на уровне циклического, так и тонического центров контроля гипофиза, синхронизируя действия НА и ДА на гипоталамус. Эстрогены снижают тонус норадренергических нейронов.
Яичники половозрелых самок обильно снабжены симпатическими и парасимпатическими нервами, которые претерпевают существенные морфофункциональные перестройки в ходе циклических процессов. Активация симпатического отдела ВНС тормозит реакцию яичников на ГТГ. Рассогласование процессов в нервной и гормональной системах, например при хроническом стрессе, который сопровождается усилением активности симпатоадреналовой системы (САС), ведет к серьезным нарушениям морфофункционального состояния половых желез (геморрагические фолликулы, кисты, аминореи и т.п.).
Важную роль ВНС в осуществлении функций гонад и половых органов доказывает также факт сохранности половых функций у экспериментальных животных после удаления гипофиза и многочисленные факты неудовлетворительной эффективности гормональной контрацепции. Особое значение это имеет для предотвращения половой охоты и беременности у домашних кошек.
Видовой особенностью кошек является наличие афферентных волокон, которые наряду с эфферентными подходят к пузырчатым фолликулам. Они обеспечивают рефлекторную овуляцию и взаимосвязь с гипоталамусом, корректирующим активность яичников.
Целью наших исследований являлось изучение особенности тонуса вегетативной нервной системы и концентрации половых гормонов у кошек при введении им гормонального контрацептива - мегестрол ацетат. Этот препарат, обладая антигонадотропной активностью, подавляет секрецию фолликулстимулирующего гормона (ФСГ). лютеотропного гормона (ЛГ) и пролактина. Препарат официально разрешен во многих странах Европы и США для профилактики беременности у сук и выпускается в России под названием ЭКС-5.
Материалы и методы. Исследования проводили на кафедре радиобиологии МГАВМиБ им. К.И. Скрябина. В эксперименте использовали 10 половозрелых кошек 3-5-летнего возраста. Все животные к началу эксперимента по клиническим наблюдениям находились в анэстральной половой паузе. Подопытные животные были разделены на группы в зависимости от схемы дачи мегестрола ацетат. Контрольная группа (3 кошки) на протяжении всего эксперимента не получала препарат. Первая группа (3 кошки) получала мегестрола ацетат перорально 1 раз в день по 5 мг (0,5 мл) в течение 8 дней. Вторая группа (4 кошки) получала мегестролаацетат по 5 мг (0,5 мл) на животное каждые 14 дней в течение эксперимента.
Для изучения гормонального профиля у кошек всех групп до и после начала эксперимента в течение 2 недель с интервалом в 3 дня. а в последующем - с интервалом в 1 и 2 недели, отбирали пробы влагалищной слизи. Уровень половых гормонов определяли методом РИА. с использованием готовых медицинских наборов для анализа гормонов в сыворотке крови человека «РИА-Эстрадиол-СТ», «РИА-Прогестерон-СТ». «РИА-Тестостерон-СТ».
Для оценки тонуса отделов вегетативной нервной системы (ВНС) использовали метод вариационной пульсометрии с ручной обработкой данных, В основе методики лежит запись ЭКГ, статистический анализ динамического ряда кардиоинтервалов и расчет показателей, содержащих информацию о состоянии различных систем регуляции частоты сердечных сокращений и ВНС. Для анализа использовали такие показатели, как X. ИН, АМо, Мо. ИВР. Данный метод применяется в медицине для диагностики ряда патологий, в том числе эндокринных. Он внедрен и широко используется в клинике и научно-исследовательской деятельности на кафедре физиологии МГАВМиБ им. К.И. Скрябина.
Результаты исследований. В периодактивной адаптации к условиям эксперимента у кошек были выявлены индивидуальные особенности вегетативного тонуса и уровня половых гормонов. У всех подопытных животных отмечали высокий уровень напряжения регуляторных процессов, индекс напряжения был в среднем 663 усл. ед. с пределами колебаний от 140 до 1127. У 4 кошек регистрировали относительное преобладание парасимпатического отдела ВНС, у 4 - адренергического, у 2 - равновесие отделов. Выраженная симпатикотония сопровождалась более низкими показателями гуморальной регуляции сердечного ритма (на 16%) и уровня гормонов во влагалищной слизи (эстрадиола на 14%. прогестерона на 19%, тестостерона на 40%) по сравнению с животными с относительным преобладанием вагуса. Этот результат подтверждает данные литературы, что активация симпатоадреналовой системы (хронический стресс) снижает стимулирующее влияние гонадотропинов на яичники. снижая уровень эстрогенов в крови. Парасимпатический отдел ВНС обеспечивает более высокую чувствительность половых желез к ФСГ и ЛГ, способствуя увеличению уровня эстрогенов в крови.
После месячной адаптации и в течение двух месяцев эксперимента у животных контрольной группы наблюдали разнонаправленные изменения в контурах регуляции сердечного ритма и гормонального уровня. Общим было усиление гуморальной регуляции сердечного ритма на 7% и повышение концентрации гормонов: тестостерона - в 3-4 раза, эстрадиола - в 1,5-2 раза по сравнению с исходными данными у этих же животных. Эксперимент проводился в осенний период, поэтому выявленные гормональные перестройки являлись, вероятно, началом полового цикла. Этот факт подтверждает возможность использования метода вариационной пульс омет ри и для ориентировочной оценки гормональной регуляции, в том числе при половом цикле,
У животных опытной группы, которые регулярно получали мегестрола ацетат, отмечали относительное преобладание вагуса за счет снижения адренергических влияний, ослабление активности гуморального звена регуляции. Показатель общего напряжения регуляторных процессов у этих животных снизился почти в 2 раза (с 677 усл. ед. до 382 усл.ед.) по сравнению с исходными данными, Была выявлена синхронизация активности половых желез у большинства животных данной группы. В начале эксперимента концентрация эстрадиола у этих животных была в пределах 1,6-12.3 нмоль/г, прогестерона 13,5-95,1 нмоль/г. тестостерона 14,6-113.14 нмоль/г.
Через 3 месяца регулярных применений контрацептива (8 введений) уровень гормонов у всех кошек стабилизировался: эстрадиол был в пределах 4,1 -6,1 нмоль/г, прогестерон - 18,6-31,1 нмоль/г, тестостерон - 56,1-158,8 нмоль/г.
Концентрации эстрадиола и прогестерона имели тенденцию к снижению, а тестостерона - к увеличению. Данный результат позволяет объяснить такой побочный эффект применения гормональных контрацептивов, как раздражительность и агрессивность животных. Усреднение показателей концентрации эстрогена и прогестерона и смещение вегетативного тонуса в сторону преобладания парасимпатики доказывает, что гипофизарные контрацептивы не исключают гормональную активность яичников, но серьезно изменяют нейроэндокринный статус организма а целом. Последствия таких изменений зависят от индивидуальной генетической предрасположенности особи к той или иной патологии.
Таким образом, полученные нами результаты подтверждают тесную функциональную зависимость регуляции гормональной активности яичников и состояния нервной системы. Это необходимо учитывать при использовании антигонадотропных препаратов, т.к. они изменяют не только гормональный статус животного, но и функциональную активность нервной системы, а исходный тонус ВНС, в свою очередь, влияет на гормональные перестройки, эффективность контрацепции и здоровье животного.
журнал "Ветеринарная медицина" №1 2006
