Е.Б. Бажибина,
Сеть ветеринарных клиник «Свой Доктор» (Москва).

Сокращения: АлАТ — аланинаминотрансфераза, АсАТ — аспартатаминтрансфераза, ГГТ — гаммаглютамилтранспешпидаза, ДВС — диссеминированное внутрисосудистое свертывание, ЖВП— желчевыеодящие пути, ЖКТ — желудочно-кишечный тракт, ЖП — желчный пузырь, КТ — компьютерная томография, МДЖ — мелкие домашние животные, МРТ — магнитно-резонансная томография, ОКА — общий клинический анализ, ПЖ — поджелудочная железа, ПСШ— портосиситемные шунты, ПЦР — полимеразная цепная реакция, РА — ревматоидный артрит, СКВ — системная красная волчанка, СОЭ — скорость оседания эритроцитов, УДФ — уридиндифосфат, уЗИ — ультразвуковое исследование, ЦНС — центральная нервная система, ЩФ — щелочная фосфатаза, CAV — Canine adenoviius (аденовирус собак), FCoV—Feline coionaviius (коронавирус кошек), FeLV — Feline leukemia virus (вирусная лейкемия кошек), FIV— Feline immunodeficiency vims (вирусный иммунодефицит кошек), HCT^z tfematocrit (гематокрит), HGB — hemoglobin (гемоглобин), R-графия — рентгенография, RBC — red blood cell (содержание эритроцитов)

Гипербилирубинемия — увеличение количества билирубина в сыворотке крови. У здоровых собак концентрация билирубина в сыворотке крови составляет 2... 12 мкмоль/л, у здоровых кошек 3... 18 мкмоль/л, при этом 75 % общего билирубина приходится на долю свободного (непрямого)билирубина.

Гипербилирубинемия может быть обусловлена повышенным образованием билирубина, нарушением процессов его захвата печенью из кровяного русла, связывания с УДФ-глюкуроновой кислотой, транспорта в гепатоците, а также процесса выведения вследствие изменения проницаемости печеночно-клеточных мембран, внутрипеченочного или внепеченочного холестаза. В зависимости от уровня, на котором происходит нарушение метаболизма билирубина, отмечают преимущественное повышение содержания в крови непрямого или связанного с УДФ-глюкуроновой кислотой (прямого)билирубина[24].

Клинико-лабораторные признаки

У животных, в сыворотке крови которых концентрация билирубина превышает нормальное физиологическое значение, слизистые оболочки и склера приобретают различной интенсивности желтушный оттенок. При клиническом исследовании (пальпация, УЗИ, R-графия) зачастую отмечают увеличенные, болезненные доли печени. В анамнезе признаки интоксикации: рвота, диарея, анорексия и т. д. Традиционные лабораторные исследования выявляют повышение содержания сывороточного билирубина (прямого и/или общего), активности ЩФ, а также печеночных трансфераз (АлАТ, АсАТ, ГГТ). При ОКА крови, если отсутствует дегидратация, определяют анемию разной степени выраженности, при ОКА мочи — уробилинурию. Наличие таких признаков, как спленомегалия, лейкоцитоз/лейкопения, тромбоцитопения, гематурия и проч., зависит от патогенеза заболевания.

Принятая в медицине человека классификация билирубинемии на прегепатическую (гемолитическую), гепатическую (паренхиматозную) и постгепатическую (обструктивную), основанная на соотношении содержаний свободного (общего) и конъюгированного (прямого) билирубина, концентрации билирубина и уробилиногена в моче, концентрации стеркобилина в кале, по опыту, недостаточно информативна для ветеринарного врача, так как нуждается в конкретизации дальнейших диагностических мероприятий, а кроме того, на практике редко встречаются изолированные типы желтух [9, 10] (табл. 1).

В качестве примера можно привести сочетанное течение гемолитической и паренхиматозной гипербилирубинемии при кровепаразитарных инфекциях. Из-за избыточного поступления в печень свободного билирубина, циркулирующего в кровеносном русле, в органе нарушается связывание и секреция конъюгированного (прямого) билирубина. При паренхиматозно-обструктивной форме происходит закупорка ЖП продуктами воспаления и сужение их вследствие отека паренхимы печени. При обструктивно-паренхиматозной гипербилирубинемии развивается отек, а воспаление печени обусловлено закупоркой ЖВП печени и ЖП.

Таким образом, основываясь на данных медицины человека [17], нам представляется интересным предложить вниманию ветеринарных врачей схему диагностических мероприятий при гипербилирубинемии с учетом возможных этиологических факторов, инфекционных агентов и патогенеза заболеваний МДЖ (рис.).

Резюмируя данные анамнеза и клинического осмотра, врач определяет, что у животного (кошки или собаки) заболевание сопровождается повышением содержания пигментов печени (гипербилирубинемией).

Дифференциальная диагностика

На первом этапе необходимо определить показатели красной крови: HGB, HCT, RBC. Оценивать все три показателя следует потому, что при выраженной дегидратации значения НСТ и HGB могут быть завышены (из-за потери жидкой составляющей крови). Животные с НСТ менее 20 % нуждаются в экстренной гемотрансфузии, чтобы предотвратить необратимые процессы в жизненно важных органах вследствие ишемии, то есть недостаточного поступления кислорода и питательных веществ. Кроме того, резкое снижение уровня HGB, HCT, RBC связано, как правило, с массированными процессами (внутриклеточного/внутрисосудистого) гемолиза эритроцитов и характерно для кровепаразитарных заболеваний. Подтверждением гемолиза может служить гематурия разной степени, выявляемая при большинстве трансмиссивных заболеваний — бабезиозе (Babesia canis/felis), гемобартонеллезе кошек и собак (Haemobaitonella felis, Anaplasma phagocytophilum), эрлихиозе (Е. canis). Течение лептоспироза {Leptospira spp.) сопровождается гематурией в 35...40 % случаев [19], и хотя более характерным симптомом служит уробилинурия, но поскольку лептоспироз относится к антропозоонозам и вызывает необратимые нарушения почечной фильтрации, при дифференциальной диагностике данную инфекцию необходимо исключить. Остро протекающий внутрисосудистый гемолиз с выраженной гематурией может быть связан с интоксикацией гемолитическими ядами (яд змеи, жабы, некоторых видов пауков), органическими соединениями, относящимися к группе зоокумаринов, являющихся мощными антикоагулянтами. Гемолиз бывает обусловлен иммунными/аутоиммунными процессами. Чаще всего практикующий врач сталкивается с посттрансфузионными осложнениями, лекарственной гемолитической анемией, возникающей вследствие образования иммунных комплексов, разрушающих эритроциты [20]; реже — с осложнениями после вакцинации. Все патологические процессы, сопровождающиеся массированным разрушением эритроцитов в короткие промежутки времени, кровотечениями, острыми воспалительными процессами, приводят к истощению пула белков острой фазы (частьч!3 которых является факторами свертывания) и а.2-макроглобулина. Поэтому, чтобы предотвратить возникновение ДВС-синдрома, такие состояния в обязательном порядке нуждаются в динамическом контроле по нескольким показателям: количество тромбоцитов, факторов свертываемости (коагуляции), продуктов дегидратации фибрина [21].

Сыворотку крови животных, у которых HGB, НСТ в пределах физиологической нормы или снижены нез-

Рис. Алгоритм диагностического исследования при гипербилирубинемии

начительно, нужно отправлять на полное биохимическое исследование, что позволит не только подтвердить наличие выраженной билирубинемии, но также оценить остроту течения патологического процесса, ферментативную (АлАТ, АсАТ, ГГТ, ЩФ) и белково-синтетическую функцию печени (протеин, альбумин, глобулины), липидный обмен, функцивнальное состояние почек, ПЖ, а также минеральный обмен [2].

Поскольку комплексный анализ всех биохимических показателей достаточно сложен, мы взяли за отправную точку дифференциальной диагностики уровень активности ЩФ. Сывороточная ЩФ объединяет изоферменты из желчевыводящей системы, кишечника, костной ткани, плаценты, гранулоцитов, но большая часть активности в сыворотке крови связана с присутствием костного и печеночного изоферментов. ЩФ, как и другие экскреторные ферменты, синтезируется не только в печени, однако захват этого фермента и транспорт осуществляется гепатоцитами. При нарушении экскреторной функции активность этих ферментов увеличивается. Речь идет о внепеченочном росте, поскольку гиперферментемия связана с невозможностью прохода этих ферментов через печень. Значительное повышение активности ЩФ (более 300...400 МЕ/л, при физиологической норме до 90 МЕ/л), указывает на обтурацию ЖВП печени и ЖП, дистрофические процессы в паренхиме органа, вызванные интоксикациями, неопластическими процессами в печени, ЖП, поджелудочной железе и т. д. [11, 17]. Для упрощения дифференциальной диагностики и подтверждения обтурационного синдрома'рекомендованы копрологические исследования. Отсутствие или значимое снижение содержания стеркобилина в кале подтверждает невозможность поступления желчи в кишечник из-за нарушения проходимости ЖВП (табл. 2).

Прежде чем использовать инструментальные методы диагностики, у пациентов с признаками обструкции ЖП необходимо исключить инвазию трематодами: Opisthoichis felineus, Fasciola hepatica, Diciocoelium lanceatum. В патогенезе этих инвазионных за-

болеваний имеет значение рост активности проколлагенпролилгидроксилазы в печени; это вызывает увеличение синтеза коллагена и, как следствие, развитие фиброза, а также нарушение синтеза липидов и желчных кислот, что способствует развитию холелитиаза. В ряде случаев течение заболевания сопровождается обструкцией ЖП, развитием желтухи, рецидивирующего холангита, абсцессами печени, острым панкреатитом и перитонитом [22]. На подобное диагностическое исследование могут подтолкнуть и данные анамнеза, где отмечены эпизоды посещения загородных местностей с водоемами и возможность поедания животным рыбы, моллюсков, улиток, лягушек, муравьев, являющихся промежуточными хозяевами данных паразитов. Чтобы исключить инвазию трематодами, результатов гельминтоовоскопии может быть недостаточно. В настоящее время появилась возможность проведения ПЦР-диагностики, а также микроскопии полученного методом аспирации содержимого ЖП.   

Первопричиной обструкции ЖВП может быть формирование кальцификатов, новообразований, стеноз протоков ЖП, закупорка ЖВП продуктами воспаления и слизью (мукоцеле).

Высокий уровень активности ЩФ в крови, но без признаков полной непроходимости ЖВП может свидетельствовать о ряде заболеваний, сопровождающихся морфологическими изменениями гепатоцитов (дистрофией, некрозом, жировой или пигментной инфильтрацией и т. д.) или ЖП (кальцификаты, стеноз или новообразования ЖВП). Для выявления этих патологий необходимо использовать инструментальные методы (УЗИ, КТ/МРТ), тестовые пробы на содержание в крови свободного аммиака и желчных кислот и, возможно, исследование биоптатов, полученных лапароскопически [18].

Несомненно, данные инструментальных методов диагностики, особенно подтвержденные гисто/цитологическими исследованиями, являются «золотым стандартом» для постановки окончательного морфологического диагноза. Но вь1явление функциональных и морфологических изменений не всегда позволяет определить этиологию заболевания. Вирусные, бактериальные инфекции и паразитарные инвазии исключают по результатам серологических реакций. Хроническое течение кровепаразитарных инвазий, вызванных такими возбудителями, как Babesia canis/felis, Haemobartonella felis, Anaplasma phagocytophilum, Ehrlichia canis, может сопровождаться анемией средней степени, умеренным (в 3...5 раз) повышением активности ферментов печени и ЩФ. Возможность развития и обширность экспансии хронической кровепаразитарной инфекции в организме животного в значительной мере зависят от состояния иммунной системы. Важным механизмом устойчивости служит клеточно-опосредованный иммунитет [16]. Снижение фагоцитарной активности способствует персистенции возбудителя в фагоцитах и циркуляции его по лимфопутям. Нарушение обмена веществ ведет к интоксикации организма, воспалительным процессам, кровоизлияниям в органах и тканях. Клинически это проявляется анемией, иктеричностью слизистых, сердечно-сосудистым и желудочно-кишечным синдромами [15]. усиленное разрушение эритроцитов сопровождается гиперплазией системы фагоцитирующих клеток, спленомегалией и гепатомегалией. Однако выраженная анемия развивается, лишь когда темпы разрушения эритроцитов существенно превышают гемопоэз, в таком случае в крови присутствует большое количество незрелых и измененных эритроцитов (анизоцитоз, пойкилоцитоз) о, коротким сроком жизни. При истощении компенсаторных возможностей печени часть гемоглобина экскретируется в мочу, а слизистые оболочки приобретают иктеричный оттенок [13].

Анализируя данные анамнеза и предшествующей вакцинации, необходимо не оставить без внимания вероятность течения вирусного гепатита собак, вызываемого аденовирусом (CAV t-1), и опасного антропозооноза лептоспироза (возбудитель — спирохеты рода Leptospiia, насчитывающего в настоящее время около 200 патогенных серотипов) [23]. у кошек с гипер-билирубинемией необходимо исключить такие вирусные заболевания, как лейкемия, иммунодефицит и вирусный перитонит [3]. У животных, инфицированных FeLV и/или HV, эти РНК-содержащие ретровирусы оказывают иммуносупрессивное действие на организм, нарушая процесс созревания клеток крови, снижая общую резистентность, что способствует развитию и прогрессированию условно-патогенной микрофлоры кишечника и слизистых оболочек, неопластических процессов и т. д. [7].

Пусковым механизмом вирусного перитонита кошек служит взаимодействие между коронавирусом (FCoVj и вырабатываемыми организмом антителами. В организме с ослабленным клеточным иммунитетом образующиеся комплексы антигенантитело оседают в периваскулярных пространствах, нарушая проницаемость сосудистой стенки, вызывая системные поражения кишечника, печени и селезенки [5]. Нарушение проницаемости стенки сосудов печени приводит к функциональной недостаточности печени, понижению коллоидно-осмотического давления, изменению в крови соотношения альбуминов и глобулинов [14]. Выявление на ранних этапах диагностического исследования этих плохо поддающихся терапевтической коррекции заболеваний позволяет врачу и владельцу животного сразу сориентироваться относительно прогноза и эффективности проводимого лечения.

При исключении паразитарных заболеваний, даже в неэндэмичных районах, нельзя оставлять без внимания возможность заражения собак и кошек нематодами Dirofilaha immitis. Миграция микрофилярий в кровеносном русле, сопровождающаяся тромбоэмболией, гранулематозными воспалениями, приводит у собак к развитию правосторонней сердечной недостаточности, нефриту, гепатоспленомегалии, перитониту [4]. По некоторым данным [6, 25], основные патоморфологические изменения у кошек локализуются в сердце, ЖКТ и паренхиматозных органах, где отмечены острая и хроническая венозная гиперемия, зернистая дистрофия, некроз и воспалительные процессы.

Инвазирование глистами и простейшими с клиническим проявлением интоксикации и диареи сопровождается выраженными признаками анемии и/или иктеричности в случае значительной инвазированности и, как правило, у молодых животных [8]. Незначительная инвазированность трематодами может не сопровождаться явными признаками обструкции ЖВП, поэтому данную инвазию тоже нужно исключить.

При токсоплазмозе поражение печени с признаками иктеричности слизистых оболочек, лимфоаденопатии, лихорадки и т. д. проявляется только в случаях острого течения заболевания, у первично зараженных (алиментарно или внутриутробно) котят возможен обширный комплекс клинических признаков: увеличение лимфоузлов, желтуха, поражение ЦНС, отставание в развитии и т. д., симптомы расстройства ЖКТ также могут присутствовать, но ведущими не являются [1].

Несомненно, для грамотного терапевтического ведения животных с описываемыми клиническими симптомами требуется наиболее полное исследование, включающее в себя мониторинг биохимических показателей; подсчет лейкоцитов (наличие воспаления и эффективность антибактериальных препаратов) и тромбоцитов; определение времени и факторов свертывания (большинство из которых синтезируется в печени), наличия аутоантител к эритроцитам (прямой и непрямой тест Кумбса); поиск эндокриннометаболических нарушений (сахарный диабет, патологии щитовидной железы); тщательный сбор анамнеза о применяемых медикаментах (тетрациклин, кортикостероиды, цитостатики); выявление сопутствующих заболеваний (хронический панкреатит, неспецифический язвенный колит, хронические легочные и сердечно-сосудистые патологии, вызывающие состояние гипоксии и интоксикации) [24].

Все эти и многие другие параметры необходимы, чтобы правильно оценить состояние животного, не допустить прогрессирования процесса и назначить адекватную терапию. Исключение всех возможных инфекционных и инвазионных заболеваний, требующих этиотропной терапии, является важным диагностическим этапом в исследовании животных с признаками гипербилирубинемии, позволяющим добиться максимального лечебного эффекта, поскольку лечение животных с патологиями печени (если оперативное воздействие не предполагается), как правило, сводится к симптоматической терапии, включающей в себя дезинтоксикационную, поддерживающую, а также диетотерапию для улучшения качества жизни.

Представленная нами схема не являемся универсальной. Несомненно, при постановке диагноза необходимо учитывать гораздо большее число показа гелей, Основная цель данной статьи — обратить внимание практикующих врачей на ключевые диагностические показатели и по возможности упростить процедуру исследования

Библиографию см. на сайте http://logospress.ru

Российский ветеринарный журнал. Мелкие домашние и дикие животные, №1 2013